2024年6月,CDE发布了《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则(试行)》,其中对于临床使用过程中需复溶和或稀释后使用的化学药品注射剂明确要求需要进行配伍稳定性研究,考察药物在临床配制、存放和使用过程中质量随时间的变化情况,为注射剂药品的配制、配制后药液的存放条件和允许时限等提供依据。

01配伍稳定性研究存在问题

该项研究内容也是药学研究中容易忽视的部分,很多申报者对配伍稳定研究存在漏项或不规范的情况如:

1.缺少pH、渗透压摩尔浓度以及和葡萄糖配伍未进行5-羟甲基糠醛的研究;

2.样品选择不合理:未采用效期末样品进行配伍稳定性研究;

3.方法未进行必要的验证:配伍之后浓度多数远低于原产品有关物质、含量分析方法的进样浓度,原方法的线性范围已无法涵盖配伍后的溶液浓度,因此至少进行部分验证(如专属性、线性与范围、准确度等)。

02项目经验

山东大学淄博生物医药研究院先后完成多项配伍稳定性研究项目,研究内容全面配伍溶剂包材材质涵盖玻瓶和塑瓶以及塑料注射器,检测项目涵盖性状、澄清度与颜色、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒、pH值、渗透压摩尔浓度,以上检测项目完全符合指导原则要求,另外我院还有高度光敏注射液的配伍稳定性研究经验,先后完成不同照度下(5lx20lx等)的甲钴胺注射液、法莫替丁注射液、硝普钠注射液等光不稳定注射液的配伍稳定性研究。

配伍稳定性典型项目一览表

03研究方案示例(含吸附)

1.配伍溶液

静脉输液0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、碳酸氢钠注射液(0.004mg/ml和0.1mg/ml)。

2.配伍方法

3.输液器具

吸附研究

(1)目的:考察药品配伍溶液经过输液器具后,器具对药品主成分的吸附情况。

(2)方法:将1批药液和配伍溶液配伍后,分别安装两种输液器,于室温下滴注6小时;分3个时间点取样测试。

(3)时间点:0小时(5min)、3小时、6小时。

(4)测试内容:药品主成分的含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒。

(5)结果分析:记录各时间点样品溶液和空白样品溶液中药物响应信号值(如峰面积、吸光度值等),必要时采用药物对照品或标准品溶液计算药物浓度。

配伍稳定性研究

(1)目的:考察药品与不同配伍溶液配伍后,于室温下放置12小时内的稳定性。

(2)方法:将1批药液和配伍溶液配伍分别后,于室温下放置12小时;分3个时间点取样测试。

(3)时间点:0小时(5min)、3小时、6小时、12小时。

(4)测试内容:性状、澄清度与颜色、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒、pH值、渗透压摩尔浓度等。

(5)结果分析:记录各时间点样品溶液中药物响应信号值(如峰面积、吸光度值等),必要时采用药物对照品或标准品溶液计算药物浓度。有关物质采用面积归一化法定量分析。

时间点及检测项目一览表

注:“√”表示相应时间点进行相应项目检测;“—”表示相应时间点相应项目不检测。

参考资料:《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则(试行)》

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